• Sandrine NGATCHOU

La suspension de la prescription l'ESMYA par le MHRA pour le traitement des fibromes

Mis à jour : 25 juil. 2018

Le régulateur de médicaments britannique a indiqué que de nouveaux patients ne devraient pas disposer de la prescription de l'Esmya de Gedeon Richter tandis qu'une sonde de sécurité de l'Union européenne est en cours.


A la fin de l'enquête de pharmovigilance de l'Union Européenne, l'EMA considère que le lien avec Esmya devra être évalué pour 7 patients, les victimes de lésions hépatites sérieuses âgées de 38 à 58 ans (incluant 4 cas exigeant une greffe de foi). Si l'agence semble déjà exclure 2 de ces cas, il indique que pour les 5 autres cas , la participation d'Esmya est probable parce que "aucune explication évidente n'a pu être identifiée". En effet, l'occurrence de la complication est due pas aux conditions médicales préexistantes ou à une prise d'autre médicaments). les Hépatologues se sont penchés aussitôt sur ce processus avec pour mission d'expliquer le mécanisme responsable de ces effets secondaires sérieux. Parce que pour l'instant, le flou persiste. L'EMA réaffirme que le lien entre le médicament et la toxicité sur le foie n'a pas été vu par ailleurs sur les essais cliniques.

Sur le site internet de l'Esmya, il indique CHMP "Committee for Medicinal Products for Human Use" a adopté une opinion basée sur la recommandation du PRAC (le comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance) de minimiser les risques de rares lésions hépatiques graves avec l'ESMYA pour les fibromes.


Esmya (ulipristal l'acétate) est un modulateur de récepteur de progestérone sélectif facturé comme un traitement pharmacologique plus sûr et plus efficace pour des fibromes utérins que les médicaments existants comme AbbVie Lupron (leuprolide l'acétate), la synthétique de l'hormone naturelle de libération de la gonadotrophine (GnRH/ LH-RH), aussi appelée gonadolibérine ou lutéolibérine. Il a été approuvé par l'EMA en 2012 et le Partenaire américain de Gedeon Richter Allergan attend actuellement l'approbation aux EU.


"Le conseil est qu'aucun nouveau cours de traitement ne devrait être prescrit jusqu'à nouvel ordre," indique l'agence réglémentaire anglaise "Médecines and Healthcare products Regulatory Agency" dans une déclaration. "Ceux qui prennent déjà Esmya ont récemment arrêtés, il est recommandé que ces patients puissent faire des analyses de sang pour contrôler leur fonction de foie au moins une fois par mois compte-tenu des médicaments qu'ils ont ingéré.


Les actions réglementaires européennes viennent d'Allergan (Compagnie pharmaceutique leader mondiale) qui est en cours d'un examen auprès du FDA pour sa nouvelle demande pour le médicament pour Esmya, qui est prévu pour un verdict en mai 2018. Au Canada, l'organisme de réglementation a demandé que l'étiquette du produit soit adapté pour noter les cas de lésions hépatiques.


Le chef de service R&D d'Allergan, David Nicholson a dit lors de la publication des résultats financiers du 4ieme trimestre de 2017 de la compagnie publiés un peu plus tôt en ce début d'année 2018, qu'il n'y a pas de preuve qui suggère une relation de causalité entre Esmya et les lésions hépatiques et en effet aucune lésion hépatique n'a été observé sur les essais cliniques contrôlés.


David Nicholson a indiqué en Février 2018, qu'Allergan aide son partenaire européen Gedeon Richter pour Esmya, avec les analyses internes et externes du profil bénéfice/risque d'Esmya et a noté que le FDA a été informé des découvertes post-mises sur le marché en Europe.


"Et que jusqu'ici nous n'avons aucune raison de croire que l'approbation d'Esmya va être retardée par les délibérations européens. "


La compagnie Allergan indique qu' Esmya est une marque vedette pour son unité de santé des femmes, qui reste un foyer principal pour le groupe malgré l'existence des remarques sur le fait que l'entreprise puisse y tirer des bénéfices et le faire perdurer. Il n'y a aucun signe de ce pour le moment - Allergan a soutenu son pipeline de santé féminin vers la fin de l'année dernière avec un accord pour l'achat de la compagnie Repros Therapeutics (le nom est désormais Repros) et le développement d'un médicament de stade avancé pour des fibromes utérins et l'endométriose.


Repros Therapeutics se concentre sur le développement de petits médicaments via des molécules pour des besoins médicaux non satisfaits majeurs qui traitent des troubles reproducteurs masculins et féminins.


Les analystes ont suggéré qu'Esmya puisse rapporté 800millions de dollars $ à la compagnie Allergan si 'approbation américaine (FDA) est garantie. C'est une évaluation généreuse, étant donné que Gedeon Richter a dit récemment qu'il a enregistré des ventes de 93 Millions d'euros € des ventes pour le produit en 2017, et un chiffres 69millions d'euros € l'année antérieure, principalement des 15 premiers pays de l'Union européenne.


Sur le site Drugs.com, Allergan a annoncé que la FDA "U.S. Food and Drug Administration" (L'administration américaine pour l'alimentation et les médicaments) a étendue la revue d'examen de l'Acétate d'ulipristal  jusqu'en Aout 2018.


La sécurité et l'efficacité de l'Aétate ulipristal ont été évalués dans deux études de la phase 3 Nord-américaines (la Vénus I et la VÉNUS II) sur plus de 500 femmes adultes d'âge reproducteur. l'acétate Ulipristal est protégé par un brevet qui expire en 2029.


En plus des essais (études) Vénus I et II , l'efficacité de l'acétate ulipristal ont été démontrés dans une série de quatre, multi-centrique, la phase 3, des essais européens impliquant plus de 1,000 femmes avec des fibromes utérins. En Europe, l'acétate ulipristal est commercialisé sous le nom commercial Esmya ® par Gedeon Richter. Au Canada, l'acétate ulipristal est disponible sous le nom commercial Fibristal ™ et commercialisé par Allergan. Esmya ® et Fibristal ™ sont actuellement approuvé pour le traitement préopératoire et intermittent des symptômes modérés à sévères(graves) pour les fibromes utérins chez les femmes adultes d'âge reproducteur.


A date, approximativement 700.000 femmes ont été traitées avec l'acétate ulipristal pour les fibromes à travers 80 pays dans le monde.

Le 29 Juin 2018, Article paru sur MedScape, l'Agence européenne des médicaments (EMA) via le Comité pour l'Utilisation Humaine des Médicaments (CHMP) a recommandé l'accord de l'autorisation de mise sur le marché de l'acétate ulipristal (Gedeon Richter) pour le traitement préopératoire de fibromes utérins.


Les nouvelles recommandations du CHMP, suite à l'approbation de prescription "l'acétate Ulipristal est indiqué pour les femmes en cours de traitements dans le cas de traitement préopératoire dû aux symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez les femmes adultes d'âge reproducteur. L'acétate Ulipristal est indiqué pour le traitement intermittent des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez les femmes adultes d'âge reproducteur qui ne sont pas éligibles pour la chirurgie."

La décision est basée sur le fait qu'aucun cas de lésion hépatique sérieuse n'a été rapporté avec la pilule contraceptive d'urgence ellaOne, qui contient aussi l'acétate ulipristal administré comme une dose unique et les recommandations PRAC ne s'étendent pas à l'utilisation d'ellaOne.


Pour EllaOne, l'ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale qui agit en se liant avec une forte affinité aux récepteurs de la progestérone humaine. Quand il est utilisé en contraception d'urgence, le mécanisme d'action est l'inhibition ou le retard de l'ovulation via la suppression du pic de lutéostimuline (LH). Des données pharmacodynamiques montrent que, même s'il est pris immédiatement avant la date d'ovulation prévue (quand la LH a déjà commencé à augmenter), l'ulipristal acétate est capable de retarder la rupture folliculaire pendant au moins 5 jours dans 78,6% des cas (p<0,005 vs lévonorgestrel et vs placebo).


Mais c'est argument, à mon sens est irrecevable, puisque l'utilisation n'est pas la même entre Esmya et EllaOne.

Sur approbation par la Commission européenne, l'acétate ulipristal sera disponible sous forme de comprimés de 5 mg.


Par rapport à cette décision, en France, qu'en est-il des actions de l'association Fibrome-Info France ?

L'association Fibrome-France a fait valoir son droit de véto au niveau de la France et elle est toujours à ce jour en attente de la décision de l'ANSM (Agence française de sécurité du médicament) en espérant un arbitrage de la France à l'échelle européenne.

Un des effets secondaires de l'Acétate Ulipristal , le changement endométrial, information intéressante pour celles qui souhaitent prendre ce médicament avant conception.


L'Acétate Ulipristal a une action de pharmacodynamique spécifique sur l'endomètre.


Les changements de l'histologie de l'endomètre peuvent être observés chez les patients traités avec l'acétate ulipristal. Ces changements sont réversibles après l'arrêt du traitement.

Ces changements histologiques sont dénotés comme " le modulateur des récepteurs de progestérone associé aux changements Endométrials" (PAEC) et ne devraient pas être considéré comme l'hyperplasie endometriale.


De plus, l'augmentation réversible de l'épaisseur d'endomètre peut arriver sous traitement.

En cas du traitement intermittent répété, le contrôle périodique de l'endomètre est recommandé. Ceci inclut des échographies annuels qui doivent être exécutées après la reprise de menstruation pendant la période d'arrêt du traitement.
Si l'épaississement d'endometrial est noté, et persistant après que le retour de menstruations pendant des périodes d'arrêt de traitement ou au-delà de 3 mois après la fin de traitement en cours, et un cycle menstruel altéré ou modifié est remarqué, Une enquête doit être réalisée incluant une biopsie endométriale qui doit être exécutée pour exclure d'autres conditions sous-jacentes, y compris la malignité endometriale.

En cas d'hyperplasie sans endomètre atypique, une contrôle doit être réalisé par votre gynécologue habituel, 3 mois plus tard après la pose du diagnostic.


En cas de hyperplasie avec endomètre atypique, l'enquête et la gestion selon la pratique de votre gynécologue habituel devraient être exécutés.

La période de traitement ne devrait pas excéder 3 mois si le risque d'un impact défavorable sur l'endomètre est inconnu si le traitement est effectué sans interruption.

Un des effets secondaires, l'anovulation


Une majorité de femmes prenant une dose thérapeutique d'acétate ulipristal ont une anovulation, cependant, le niveau de fertilité en prenant les doses multiples d'acétate ulipristal n'a pas été étudié. Ce qui veut dire que la prise d'acétate ulipristal peut ou ne peut pas baisser votre niveau de fertilité.


Un cycle menstruel d'anovulation, est un cycle durant lequel aucun ovocyte n'est libéré par les ovaires. Il n'y a donc pas d'ovulation.

SOURCES :

https://www.drugs.com/nda/ulipristal_acetate_180228.html

https://www.drugs.com/history/ulipristal-acetate.html

https://www.medscape.com/viewarticle/898736

https://seekingalpha.com/article/4175727-esmya-restriction-europe-handcuff-allergan

https://www.prescriber.co.uk/news/risk-of-serious-liver-injury-with-esmya/

https://bbj.hu/news/new-regulatory-recommendations-on-richters-esmya-_149548

https://globenewswire.com/news-release/2017/12/12/1252970/0/en/Repros-Therapeutics-Inc-Announces-Acquisition-by-Allergan-plc.html

https://www.medicines.org.uk/emc/product/3951/smpc

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