Preimplantation Genetic Screening - Article de BioNews.org de Janvier 2016.
Sous l'égide de l'Académie Virtuelle de Génétique, COGEN (les idées reçues dans la Préconception), Preimplantation et le Diagnostic Génétique Prénatal), une déclaration de consensus a récemment été publiée sur le test de dépistage génétique preimplantatoire (PGS), basé sur une réunion scientifique tenue à Paris en septembre 2016.
Le but de la PGS est d'examiner les embryons aneuploïdes et transférer seulement ceux identifiés comme chromosomiquement normaux pendant la FIV. Bien que le raisonnement scientifique signifie quelque chose jusqu'à un certain degré, les versions précédentes de PGS ont été trouvées pour diminuer des taux de grossesse considérablement après son utilisation dans des cliniques dans le monde entier pendant plusieurs années. (Voir l'étude : Preimplantation genetic screening: a systematic review and meta-analysis of RCTs. of Masterbroek S, Twisk M, van des Veen F, Repping S.)
RESULTATS DE L'ETUDE "reimplantation genetic screening: a systematic review and meta-analysis of RCTs" :
9 Essais contrôlés randomisés comparant des FIV avec ou sans PGS ont été inclus dans notre meta-analyse. L'hybridation "in situ" en fluorescence a été utilisée dans tous les essais. La biopsie des embryons au stage clivage a été utilisée dans tous les cas sauf dans un seul essai. La PGS a significativement baissé le taux de natalité vivante après une FIV pour les femmes d'age maternel avancé.(différence de risque :-0.08; intervalle de confiance de 95 % :-0. 13 à-0.03). Pour un taux de natalité vivante de 26 % après IFIV sans PGS, le taux serait entre 13 et 23 % si utilisation du PGS. Les essais où on a offert le PGS était offert dans les essais pour les femmes avec un bon pronostic en terme de naissance vivante et aux femmes avec l'échec d'implantation répété. les résultats semblables dans les 2 cas sont observés.
Néanmoins, beaucoup ont des grands espoirs pour un renouveau de la PGS avec des nouvelles méthodes de dépistage. Comme il y avait un débat animé sur les mérites de ce 'nouveau PGS' à la réunion (et un avis clairement divisé dans la pièce à la fin du débat), on s'attend à ce que la déclaration de consensus reflète cela
Par exemple, le consensus pourrait avoir consister en ce que la PGS semble être une technologie prometteuse pour les femmes qui souffrent psychologiquement de fausses couches répétées ou pour les femmes qui veulent avoir le temps très court pour la possibilité d'être enceinte. Mais, avec l'avertissement que plus de données sont nécessaires pour confirmer si et pour quels patients, PGS pourraient être utiles (trois Essais Controllés Randomisés sont actuellement disponibles, des essais) contrôlés randomisés, souffrent de quelques lacunes (Etude : Preimplantation genetic screening: back to the future de Sebastiaan Mastenbroek* and Sjoerd Repping). Nous devons aussi tenir compte que quelques embryons qui sont rapportés comme aneuploïdes aboutissent vraiment à une naissance vivante saine ( Etude : Preimplantation genetic screening (PGS) still in search of a clinical application: a systematic review de Norbert Gleicher, Vitaly A Kushnir et David H Barad.).
EXTRAIT DE Preimplantation genetic screening : Back to the future :
Bien que le raisonnement pour le PGS ait semblé logique à l'époque, avec du recul, les publications initiales n'ont pas certainement justifié son adoption répandue. La littérature disponible a consisté en rapports de cas, des études de cohorte et études comparatives non randomisés; les nombres de patients inclus dans ces études étaient petits; et souvent les mesures de résultat sous-optimales comme le taux d'implantation qui a été utilisé comme le résultat principal pour ces études (Gianaroli Et d'autres., 1997; Munne et d'autres., 1999, 2003; Kahraman et d'autres., 2000).
Il n'a besoin d'aucune discussion quand on cherche à mesurer l'efficacité de traitement de sous-fertilité, Le taux de grossesse en cours ou de préférence le taux de naissance devrait être la principale mesure de résultat, le dernier taux est l'ultime résultat suprême pour une femme qui s'engage dans un traitement de FIV.
Les Analyses devraient bien évidemment, se baser sur le nombre de patient qui ont l'intention d’être traité, utiliser la bonne unité d'analyses pour ces patients par exemple, par femme, par cycle démarré; la conception de l'étude devrait intégrer le moment de décision clinique,celui avant le démarrage du traitement. Le taux d'implantation est calculé en divisant le nombre d'embryons implantés par le nombre d'embryons transférés qui fait de lui, une mesure de résultat inopportune dans les études de PGS, parce qu'avec le PGS beaucoup de femmes n'effectuent pas le transfert de certains embryons, si elles le font, il y a moins d'embryons pour être transférés (Mastenbroek et d'autres.,2005).
Cela a pris presqu'une décennie après l'introduction clinique avant les premiers essais contrôlés randomisés correctement conçus sur les PGS soient publiés. Cela peut sembler choquant pour beaucoup d'entre vous, ceux-ci n'ont pas indiqué un avantage de la PGS. mais significativement diminué les chances d'être enceinte en comparaison d'une FIV sans PGS (Staessen et al., 2004; Mastenbroek et al., 2007).
Maintenant, plusieurs années plus tard, il est largement reconnu, même par les compagnies les plus critiques dans le sens mesquin des premiers essais que le PGS qui avait été appliqué pendant des décennies avec l'analyse FISH (L'hybridation "in situ" en fluorescence)) sur les blastomères particuliers de Jour 3 de développement embryonnaire, était inutile (Brown, 2014).
La nature en mosaïque de la preimplantation des embryons humains à cette étape liée au développement, c'est-à-dire l'observation que pas toutes les cellules ont la même constitution chromosomique et la technique utilisée, c'est-à-dire. l'analyse FISH d'un nombre limité de chromosomes avec peu de précision sont les raisons principales à l'inefficacité de PGS (Scriven et Bossuyt, 2010; fourgon Echten-Arends et al., 2011).
Ceci sonne t'il la fin de la PGS ? Non, il semble que non. Les résultats décevants de la 1ère génération de la méthodologie PGS ont mené au développement de nouvelles méthodes PGS. La biopsie est maintenant à globule polaire ou à l'étape de blastocyste de développement embryonnaire après la supposition que ceci est moins nuisible à l'embryon et que ceci évite l'effet négatif du mosaïcisme sur l’efficacité ( Le mosaïcisme et les erreurs FISH sont principalement à l'origine des erreurs associées à l'analyse FISH).*
La ploïdie et maintenant déterminée en utilisant le CGH Arrays et le SNP arrays permettant l'analyse de tous les chromosomes avec une plus grande exactitude proclamée que FISH (Wells et al., 2008). Et De nouveau, tout aussi dans les années 1990, ces nouvelles formes de PGS ont été rapidement introduits dans la pratique routinière des cliniques. C'est difficile de trouver des nombres exacts comme les données collectées estimées qui traînent toujours derriere quelques années après pour des raisons de logistique (Centers for Disease Control and Prevention et al., 2012; Moutou et al., 2014) .
En 2014, il a été cependant, il a été observé que sur les 3 derrières années passées, le nombre de cas de PGS aux USA ont augmenté de .30 % par an, aboutissant à la demande de PGS à environ 8 % de tous les traitements de FIV (Brown, 2014). Une entreprise qui fournit l'analyse de tableau d'embryons ayant subi une biopsie revendique sur son site Web avoir réalisé plus d'un quart d'un million de biopsies pour la PGS avec leur seule plate-forme d'Arrays ( Site Web Blue Gnome, 2014).
L'introduction clinique rapide apparente des nouvelles méthodes PGS semblent être de nouveau sur quelques rapports de cas, des études de cohorte et comparaisons non randomisées. Et une fois de plus, ces études sont malheureusement effectuées sur de très petit nombre et utilisent souvent des mesures de résultat inopportunes comme le taux d'implantation (Schoolcraft et al., 2010, 2011; Rubio et al., 2013).
Mais de plus et par contraste avec les premiers jours de la PGS où il a fallu 10 ans après pour des premiers essais, trois Essais contrôlés randomisés sur ces nouvelles méthodes PGS ont été publiés, montrant prétendument un résultat positif après une PGS (Yang et al., 2012; Forman et al., 2013; Scott et al., 2013a)
Ces essais, aussi bien que certaines des données provenant d'autres études comparatives non--randomisées, sont activement utilisés par les partisans de la PGS et des entreprises commerciales impliquées dans la PGS pour largement stimuler l'utilisation de ces nouvelles méthodes PGS.
Mais comment appuyer la solidité de cette affirmation, les nouvelles méthodes PGS ont un réel bénéfique ? La vérité est que la communauté semble ne pas avoir appris de l'expérience de PGS des années 1990 et nous sommes simplement déterminer à prendre la direction du futur.
La réintroduction massive de PGS montre que les professionnels médicaux offrant le PGS ignorent la vraie valeur des données disponibles ou sont guidés par d'autres motifs Nous estimons qu'il est important de reconnaître les aspects financiers associés au PGS. Dans beaucoup de centres dans le monde entier, la FIV est une activité commerciale et PGS est commercialement très attractif, tel qu'il peut augmenter significativement le chiffre d'affaires d'une clinique. Les centres ont une tendance naturelle à simplement copier ce qu'ils pensent être des innovations à succès et les patients sont prêts à faire n'importe qu'il puisse accroître leur probabilité d'avoir un enfant sain.
La concurrence est féroce, qui ne laisse souvent aucun temps ou argent pour la recherche vaste avant l'introduction clinique et force le centre de fertilité de faire selon les exigences du patient, autrement dit les couples quittent le centre pour un autre centre et l'affaire est perdue. Et si un centre veut faire une évaluation appropriée, le financement est difficile d'obtenir et les réglementations pour conduire des essais cliniques sont de plus en plus rigoureuses.
En plus de l'absence de preuve appropriée que les méthodes actuelles de PGS présentent un avantage, une des préoccupation les plus importante avec PGS est qu'il ne va probablement jamais fonctionner du tout. Comme exposé auparavant, le raisonnement biologique de PGS parait très logique. Mais est-il vraiment? Les observations récentes et les développements, particulièrement dans l'efficacité de la cryopreservation, défient sérieusement le concept de PGS, ou même plus largement, la valeur de n'importe quelle méthode de sélection, lorsqu'il s'agit de l'amélioration de taux de grossesse.
Les embryons cryopréservés pendant longtemps ont une chance réduite d'implantation comparés aux embryons frais, en faisant une sélection appropriée des embryons frais pour le transfert est une nécessité pour optimiser les taux de réussite de FIV.
Mais avec les taux de réussites croissants utilisant les embryons cryopreservés ces dernières années, il est de plus en plus évident maintenant que tous les embryons dans un cycle de FIV peuvent être cryopréservés et transférés dans les cycles ultérieurs sans détérioration et peut-être même améliorée les taux de grossesse cumulative d'un cycle de FIV (Mastenbroek et al., 2011b, Wong et al., 2014).
Dans un tel scénario de "tout vitrifié", aucune méthode de sélection se chargera d'améliorer les taux de naissance vivante , parce que, par définition, le taux de natalité vivant par cycle d'IVF stimulé ne peut jamais être meilleur qu'après le transfert en série de tous les embryons disponibles dans ce cycle. En fait, en choisissant les embryons et en renonçant à certains d'embryons avec moins de 100% d'exactitude, comme c'est le cas dans le PGS, cela pourrait seulement baisser le taux de natalité vivant après une FIV (Mastenbroek et d'autres., 2011b).
La sélection d'embryon ne devrait pas donc être utilisé pour choisir des embryons, mais seulement déterminer l'ordre dans lequel les embryons seront transférés, comme le temps d'attente pour être enceinte peut être amélioré par la sélection d'embryon, si les embryons avec le potentiel le plus haut d'implantation le plus haut est transféré d'abord.
Alors, il y a d'autres incertitudes, une revue récenter Cochrane sur les embryons J2/J3 versus J5/J6 transféres dans le cadre d'une FIV ont montré un taux de natalité vivant accru en faveur des embryons Jour 5/6 transferés (Glujovsky et al, 2012). Mais quand la meta-analyse a inclus des cycles vitrifiés, un taux de naissance vivant favorable pour les embryons J2/J3 transférés ont été observés (Glujovsky et al, 2012). Cette découverte a besoin de la nouvelle confirmation puisque les données sont limitées, mais si c'est vrai alors ceci n'est pas en faveur de l'affirmation sur l'efficacité des nouvelles méthodes de PGS qui se servent principalement des embryons transférés Jour 5/6.
Une préoccupation supplémentaire est le potentiel préjudice à l'embryon causé par la procédure de biopsie, comme ce préjudice ne peut pas encore être entièrement exclu (De Vos andSteirteghem, 2001; Scott et al., 2013b). Aussi, la prévalence exacte de mosaïcisme à l'étape blastocyste utilisant les nouvelles méthodes pour l'analyse est encore inconnu et avec cela un effet nuisible potentiel du mosaîcisme sur l'efficacité du PGS ne peut pas être entièrement exclu (van Echten-Arends et al., 2011).
RÉSULTATS DE L'ETUDE "Preimplantation genetic screening (PGS) still in search of a clinical application: a systematic review :
L'étude n'a pas pu trouver un essai clinique convenablement exécuté et éventuellement randomisé, qui a évalué les résultats de FIV avec l'utilisation de PGS#2 basé sur "l'intention de traiter." Aussi discuté plus en détail dans l'étude, ceci interdit une évaluation statistiquement valable de PGS#2 dans son utilité pour améliorer des résultats IVF par la meta-analyse. Nous avons fait cette observation déjà en 2012, notant qu'à ce moment, de telles études apparaîtront seulement peu probablement dans la littérature dans un futur proche depuis parmi tous les essais cliniques en cours formellement enregistrés sur le sujet, aucun n'a semblé utiliser des méthodologies statistiques correctement conçues, y compris l'analyse de résultats de FIV par "l'intention de traiter"
Dans l'étude, les résultats obtenus, donc, ne sont pas nécessairement surprenants. Seulement un essai clinique alors enregistré a, depuis, été achevé en 2012, a été rapporté et sera discuté en détail dans l'étude. Les méthodologies statistiques utilisées à cet essai ont entièrement confirmé nos préoccupations alors exprimées. L'absence d'essais cliniques correctement conçus est particulièrement remarquable bien que des enquêtes de patientes suggèrent leur empressement de participer à de tels essais.
Cependant les résultats de cette revue systémique, a ainsi échoué à démontrer la l'évidence adéquate deu soutien pour l'utilisation clinique PGS#2 à l'extérieur des cadres expérimentaux, cette revue, néanmoins, offrent des observations supplémentaires potentiellement importants dans la pratique actuelle de PGS#2, présenté dans la section de discussion de ce manuscrit.
Informer soigneusement le patient de ces incertitudes est crucial. C'est extrêmement important lorsqu'il s'agit de PGS, comme la meta-analyse de tous les essais conduits sur l'efficacité des premières versions de PGS ayant manifesté une diminution sur les taux de naissance vivante par cycle commencé. Ce fait pourrait être trop évident pour exposer par les scientifiques dans le domaine (comment les taux de réussite par cycle commencé ne pourraient-ils jamais augmenter en renonçant aux embryons?), mais c'est loin d'être clair pour une grande partie des informations distribuées au public non initié.
Hélas, tout après 'le mais' ne peut pas être trouvé dans la déclaration 'de consensus' - une occasion regrettée, à notre avis. La déclaration lit plutôt un boniment unilatéral, présentant les avantages présumés du PGS et minimisant ou ignorant complètement les préoccupations qui ont été soulevés pendant le débat à Paris et dans la littérature (Further evidence against use of PGS in poor prognosis patients: report of normal births after transfer of embryos reported as aneuploid de N. Gleicher, A. Vidali, J. Braverman, V.A. Kushnir, D.F. Albertini, D.H. Barad.) En même temps, les publications qui ne sont pas nécessairement liées à PGS, comme les avantages d'un transfert d'un seul embryon (qui devrait être la norme dans les tous cas ) et des taux d'abandon ont été inclus au sein de cette déclaration.
RESULTAT de l'étude "Accuracy of preimplantation genetic screening (PGS) is compromised by degree of mosaicism of human embryos" de Norbert Gleicher, Andrea Vidali, Jeffrey Braverman, Vitaly A. Kushnir, David H. Barad, Cynthia Hudson, Yang-Guan Wu, Qi Wang, Lin Zhang, David F. Albertini et the International PGS Consortium Study Group
Cette étude descriptive a examiné l'exactitude du PGS de deux façons. Partie I : Deux couples infertiles ont fait don 11 embryons, précédemment diagnostiqués comme aneuploïdes et, donc, sont destinés pour être jetés. Ils ont été disséqués dans 37 spécimens rendus anonyme et envoyés à un autre laboratoire national pour des analyses de répétition pour évaluer la congruence inter-laboratoire (i) et la congruence intra-embryonnaire (ii) des biopsies d'embryons multiples dans un laboratoire seul. Partie II : Fare un rapport sur les résultats de cycle de FIV d'humains après le transfert des embryons prétendument aneuploïdes chez 8 patientes infertiles.
Seulement 2/11 des embryons (de 18.2 %) ont été identiquement évalué dans 2 laboratoires PGS ; 4/11 (36.4 %) sur analyses répétées étaient chromosomiquement normaux; 2 mosaïques normaux/anormaux et 5/11 (45.5 %) a complètement différé dans le rapport d'aneuploïdies. Dans l'analyse intra-embryonaire, 5/10 (50 %) ont différé entre des sites de biopsie. Huit transferts des embryons précédemment reportés comme aneuploïdes ont abouti à 5 grossesses chromosomiquement normales, 4 accouchements et 1 grossesse en cours. 3 patientes n'ont pas conçu, quoique une parmi les 3 a eu une grossesse chimique.
Quoique les populations des deux parties d'étude soient trop petites pour dessiner statistiquement adéquatement des conclusions fortes sur les degrés spécifiques d'inexactitude du PGS, les résultats présentés ici, soulèvent vraiment des problèmes particulièrement de diagnostics de faux positif. Tandis que les variations inter-laboratoire peuvent au moins partiellement être expliquées par des plates-formes diagnostiques différentes utilisées, ils ne peuvent pas expliquer des variations d'intra-embryonnaires observées, suggérant un mosaïcisme trophectoderme plus fréquent que précédemment rapporté.
Ensemble avec les études de souris récentes publiées des degrés de lignée spécifiques de survie de cellules aneuploïdes sur des embryons de stade précoce, ces résultats remettent en question la base biologique de PGS, basé sur la simple recommandation qu'une biopsie trophectoderme seule puisse de façon fiable déterminer l'embryon ploïdie.
La déclaration 'de consensus' dit ceci : "le PGS ne devrait pour ne plus être considéré une procédure expérimentale ... et, si possible, doit être rendu disponible pour la pratique routinière d'un cabinet."
Plus loin, est écrit ; "nous croyons donc que PGS devrait faire partie de la discussion avec tous les patients qui considèrent/subissent le traitement de FIV ' [notre accent]. Plusieurs des éminents scientifiques qui ont signé la déclaration disposent des liens avec les entreprises commerciales et au moins six promeuvent ouvertement PGS sur le site Web Illumina (l'entreprise vendant PGS), ou disposent au moins des allusions aux conflits d'intérêts possibles.
L'ironie de la question est que, bien que les données manquent actuellement, il se pourrait que ces données futures montreront que PGS peut réduire des taux de fausse couche et réduire le temps d'attente pour être enceinte. Des données Peut-être ces futures données pourraient même montrer les populations patientes spécifiques qui ont une chance plus haute d'avoir un bébé grâce à PGS (à savoir, ceux qui ne peuvent pas se permettre de perdre le temps sur les cycles de transfert multiples qui doivent nécessairement échouer parce que leur potentiel reproducteur diminue progressivement).
Alors pourquoi les entreprises qui le proposent mettre l'accent sur le fait qu'il augmente le nombre le taux de succes de FIV (Que veulent-ils dire par là, puisqu'ils ne disent pas qu'il augmente le taux d'implantation par embryon transféré et ne réduit pas les taux de fausses-couches, et le temps d'attente pour être enceinte ? Peut-être ils se rendent compte que, dans les yeux de la plupart des patients, succès veut rentrer avec un bébé à la maison. . La vérité à propos du PGS est qu'il n'augmente pas - mais diminue - la chance de cet événement et peut-être que la réalité ne vend pas tout à fait si bien.
SOURCES :
https://www.bionews.org.uk/page_20198
https://www.bionews.org.uk/page_95354
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3986466/
https://www.bionews.org.uk/page_95354
http://www.cambridgebluegnome.com/Products
https://www.fertstert.org/article/S0015-0282(15)00682-2/abstract
https://www.researchgate.net/publication/283001183_Further_evidence_against_use_of_PGS_in_poor_prognosis_patients_report_of_normal_births_after_transfer_of_embryos_reported_as_aneuploid